Nature | 大多数“沉默”的基因突变是有害的,而不是中性的

20世纪60年代初,密歇根大学校友马歇尔·尼伦伯格(Marshall Nirenberg)和其他几位科学家破译了生命的遗传密码,确定了DNA分子中的信息被翻译成蛋白质的规则。

他们确定了DNA序列中的三个碱基单位,这些单位指定了构成蛋白质的20个氨基酸中的每一个,尼伦伯格后来与另外两人分享了诺贝尔奖。

偶尔,会发生遗传密码中的单碱基拼写错误,称为点突变。改变所得蛋白质序列的点突变称为非同义突变,而不改变蛋白质序列的点突变称为沉默或同义突变。

蛋白质编码DNA序列中四分之一到三分之一的点突变是同义的。自从遗传密码被破解以来,这些突变通常被认为是中性的,或者几乎是中性的。

但是,在2022年6月8日在《自然》杂志上在线发表的一项研究中,涉及实验室中酵母细胞的遗传操作,密歇根大学的生物学家表明,大多数同义突变都是非常有害的。

Synonymous mutations in representative yeast genes are mostly strongly nonneutral. Nature, 2022 DOI: 10.1038/s41586-022-04823-w

研究作者的这种说法, 如果发现在其他基因和其他生物体也都是正确的话,那么大多数同义突变的强烈非中性将对人类疾病机制、种群和保护生物学以及进化生物学的研究产生重大影响。

“自从20世纪60年代基因密码被破解以来,同义突变通常被认为是良性的。我们现在证明这种观点是错误的,”麻省理工大学生态与进化生物学系马歇尔W.尼伦堡学院教授张建志说。

由于许多生物学结论依赖于同义突变是中性的假设,因此其无效具有广泛的意义。例如,在致病突变的研究中,同义突变通常被忽略,但它们可能是一种被低估的常见机制。

在过去的十年中,确实有证据表明,有一些同义突变是非中性的。张和他的同事们想知道这种情况是例外还是规则。

他们选择在发芽酵母(酿酒酵母)中解决这个问题,因为生物体的生成时间短(约80分钟)和小尺寸使他们能够相对快速,精确和方便地测量大量同义突变的影响。

他们使用CRISPR / Cas9基因组编辑来构建8,000多种突变酵母菌株,每种菌株在研究人员关注的21个基因之一中携带同义,非同义或无意义的突变。

然后,他们通过测量每个突变菌株相对于非突变菌株的繁殖速度来量化其“适合度”。简单地说,达尔文的适合度是指一个人拥有的后代数量。在这种情况下,测量酵母菌株的繁殖率显示突变是有益的,有害的还是中性的。

令他们惊讶的是,研究人员发现75.9%的同义突变是显著有害的,而1.3%是显著有益的。

“以前关于非中性同义词突变的事实被证明只是冰山一角,”该研究的主要作者,张的研究生研究助理Xukang Shen说。

“我们还研究了同义突变影响适应性的机制,发现至少有一个原因是同义和非同义突变都会改变基因表达水平,并且这种表达效应的程度可以预测适应性效应。

张说,根据之前的报告,研究人员事先知道,一些同义突变可能会被证明是非中性的。

“但我们对大量此类突变感到震惊,”他说。“我们的研究结果表明,同义突变在引起疾病方面几乎与非同义突变一样重要,并呼吁加强预测和识别致病性同义突变的努力。

U-M领导的团队表示,虽然没有特别的理由将他们的研究结果仅限于酵母,但仍需要在不同生物体中进行确认,来验证其发现的普遍性。

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  2. 文章标题 : Nature | 大多数“沉默”的基因突变是有害的,而不是中性的
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