朱峰和马现仓团队:努力破译精神疾病的奥秘

朱峰和马现仓团队:努力破译精神疾病的奥秘

 

西安交大朱峰和马现仓团队。

 

2016年5月,马现仓教授(中)访问Stanley精神疾病研究中心。

2022年5月25日,马现仓(中)、朱峰(右)询问博士生高媛(左)科研进展。图片均由西安交大宣传部提供

2022年4月8日,由国际精神疾病基因组学联盟(PGC)、美国Broad研究所及包括西安交通大学第一附属医院朱峰和马现仓团队在内的多所国内外知名研究单位,完成了迄今为止规模最大的精神分裂症基因组研究,并在《自然》(Nature)上发表了相关研究论文。该研究对世界范围内近8万例精神分裂症患者和24万例对照人群进行了基因组测序分析,鉴定出287个与精神分裂症相关的常见变异,为进一步探索精神分裂症病理生理学机制提供了基础和支撑。

“3年前,我们在《自然—遗传》(Nature Genetics )上发表过东亚人群中精神分裂症遗传研究成果。这篇论文是我们‘肠-脑轴’研究课题的另一个阶段性成果”,朱峰说。

马现仓说:“我们渴望找到精神病的发病机制,并最终攻克它。我们要成为国内一流的精神疾病研究团队。”

敢亮剑  狭路相逢勇者胜

2013年博士毕业后,朱峰到交大一附院转化医学中心专职科研,主攻重性精神疾病。马现仓教授主要研究精神分裂症的肠-脑轴机制、精神疾病遗传机制、睡眠行为相关临床研究等。2014年底,科研团队成立,由马现仓、朱峰和一名硕士生、一名技术员组成。那时,他们就瞄准了重性精神疾病。

抽样调查对精神疾病研究至关重要。2013年至2015年,他们从陕西省内20多家精神卫生服务管理单位搜集了3000多例精神病人、2000多例对照组的生物样本,为进一步深入研究打下了坚实的基础。

随着研究的深入,2015年,马现仓和朱峰敏锐地察觉到,当时的科研成果中,有一些零星的证据提示精神疾病存在肠道菌群紊乱。当时,“肠-脑轴”仅作为前瞻观点被讨论,甚至被有些专家认为是无稽之谈。经过仔细研读文献,并与华大基因研究院的专家交流后,团队的科研信心增加了,大家认为,这个课题风险与挑战并存,科研回报可能很高。当时仅有4人的团队有两个选择,一是选用16S rRNA 测序,研究花费少,但有可能错失先机;二是做宏基因组测序,一旦失败,有可能“血本无归”。

怎么办?马现仓拍板了,他说:“要做就做宏基因组测序!狭路相逢勇者胜,敢于亮剑才有成功的可能!”

“这个决定就像签了‘对赌协议’,当时心里很忐忑。”朱峰说。

当时,宏基因组测序对他们来说几乎等于“不可能完成的任务”,首先是经费不足。做宏基因组测序预计需花费130万元,科研经费在收集病人样本时已花了不少,只剩30万元,怎么办?朱峰心一横,跟一家负责宏基因组测序的公司老板说:“我把自己房子押给你,无论成败,绝不欠你的钱!”老板大受感动,终于答应拿到首笔付款就启动实验。后面几年,每逢经费不足,马现仓都会默默拿出私人积蓄支持科研。这种破釜沉舟、一往无前的决心鼓舞了团队每位成员。四年后,团队以比原计划多出两倍的实验规模完成了科研项目。

敢争锋  “入伙”全球顶尖科研团队

为紧跟国际前沿,2017年,团队加入国际精神疾病基因组学联盟(Psychiatric Genomics Consortium,PGC),并与博德(Broad)研究所里的Stanley精神疾病研究中心开展紧密合作。PGC是推进精神疾病遗传结构研究的国际间合作组织;Stanley精神疾病研究中心隶属于美国哈佛—麻省理工Broad研究所,是世界上最顶级的精神疾病基因组学研究机构。

“了解同行有利于我们快速成长。”马现仓说。PGC从事的精神疾病研究缺乏东亚人群样本数据,团队积累的数据有利于扩展PGC的研究范围。“我们互相分享数据,这是‘入伙’PGC最大的收获,这样我们就能在更大范围内开展科研了!”朱峰说。

合作科研进行两年多后,一篇基于简单16S rRNA测序的精神分裂症肠道菌群多样性研究在精神分裂症研究领域的经典期刊发表。这给团队上了个“紧箍咒”——进度是否已落后?如果同行抢先发表相似的研究成果怎么办?

那段时间,大家反复推演,最终还是决定按原思路继续。马现仓坚信,在明确“菌群在精神分裂症中作用”这个重要问题上,有两个“背靠背”的研究不是坏事。“在具体机制上,我们可能找到了不同于别人的线索。”朱峰自信地说。

后来,团队开展了全球首个精神分裂症肠道菌群的宏基因组研究,首次绘制出该疾病的菌种级宏基因组图谱,找到了20多个精神分裂症的风险肠道菌种和许多有神经调控作用的人肠道原籍菌株。相关成果分别发表在《自然通讯》和《分子精神病学》上,均被同行公认,并分别得到了述评与赞赏。

2018年至2020年,朱峰访学时参观美国麦克林(Mclean)医院的经历对他触动很大:“即使在全美国最好的精神病院,重度精神分裂症患者也是一副目光呆滞、衣衫褴褛的模样。其实全世界重度精神病人病情相似,那一刻,我更坚定了攻克精神分裂症的决心,我们是为了全人类福祉做研究。”

敢创新  锚定“肠-脑轴”活体生物药

精神科属于医院“小众”科室,科研项目投入数年但未产出,年轻的科研人员难免“自我怀疑”:每天干的风风火火,一年下来却没有发表重量级论文,“没打粮食”,还接着干吗?

这种时候,马现仓总说:“‘风物长宜放眼量’,‘板凳要坐十年冷,文章不写一句空’,搞科研的人就得有点定力,国家需要的是能解决重大科学问题的研究成果,咱要产出标志性成果!交大人,要拿真东西说话!”这些话起到了“定海神针”的作用,年轻的团队很快调整状态,继续探索前行。

如今,团队有26人,交大一附院精神科副教授王崴、脑研究中心副研究员王云鹏,交大一附院转化医学中心副研究员李盼都加入进来。除“肠-脑轴”研究外,团队又拓展出基因组与遗传、类脑器官和非人灵长类疾病模型,以及神经免疫等研究方向。

团队在精神分裂症肠-脑轴机制研究处于国际领先水平。前不久,亚洲精神分裂症协会邀请马现仓教授到今年精神分裂症大会上做特邀主旨报告。大家公认,马现仓和朱峰团队“肠-脑轴”机制研究开辟和拓展了精神分裂症研究新的领域和方向。

马现仓说:“科研和人生都像登山,始终在逆境,但最理想的状态一定是勇当攀登者。我们团队的文化是兼容并蓄、合作共赢,5年多来大家有成长也有收获。我们既要成为国内一流的精神疾病研究团队,还要建起更大的精神疾病样本库,为今后的科研工作积蓄人才和力量。”

朱峰说:“我们挑战的是精神疾病领域‘皇冠上的明珠’,在基础研究上,我们与国外几乎处在同一起跑线,但在产品研发上我们仍需追赶。目前,我们正在推进多个精神益生菌的临床前研究,未来,我们希望产出拥有自主知识产权、针对精神神经疾病“肠-脑轴”的活体生物药,最终攻克精神分裂症!”

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